Uma série de fatores foram associados a não resposta à vacina de hepatite B. Estes incluem fatores relacionados a vacina (dose, esquema e local da aplicação) e fatores do hospedeiro. Dentre estes, cita-se a idade, índice de massa corpórea, tabagismo, imunodeficiências e determinantes genéticos.

O maior determinante de resposta é a idade. Pessoas vacinadas em idades menores (como recém-nascidos) têm maior taxa de soroconversão embora recém-nascidos prematuros ou menores que 2 kg apresentem menor resposta. Nesta situação específica se a mãe for HbsAg negativa, recomenda-se o adiamento da vacinação.

Com o avanço da idade vai ocorrendo um declínio na resposta à vacina: aos 60 anos de idade, somente 65 a 75% dos vacinados desenvolvem nível de anticorpos protetores após a vacinação.

Na maioria dos estudos observou-se menor título de anticorpos na população masculina, embora a taxa de soroconversão seja semelhante à da população feminina. A obesidade e o tabagismo também foram associados a uma pior resposta.

Imunodepressão associada a diferentes condições levam a diminuição da resposta a vacina. A situação mais preocupante e que motiva maior número de estudos é a insuficiência renal crônica, particularmente em esquema de hemodiálise. Uma dose aumentada é recomendada nestes casos.